Suite de Henry, Portrait d'un serial killer, ce deuxième volet relate la suite des 'exploits' macabres de Henry Lee Lucas. Après une folle cavale à travers les Etats-Unis, il s'installe chez un couple, bien loin de se douter des agissements meurtriers de leur locataire.
Michael Scofield s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...