Quelques temps après le décès de son mari et de sa fille, Ellie Davis rend visite à son frère Aaron et ses enfants pour Noël. Lorsque Aaron disparaît, Ellie, aidée de l'adjoint du shérif, se lance à la recherche de son frère et des miracles de Noël qu'elle espère tant.
Conseillère conjugale, le Dr May Foster tente de venir en aide à ses clients. Dave et Katie, la quarantaine, en apparence heureux, n'ont plus de relations sexuelles. Carolyn et Palek, trentenaires, veulent avoir un enfant, mais la pression pour tomber enceinte n'est pas facile à surmonter. Enfin, Jamie et Hugo, fiancés, doivent faire face à l'infidélité.
L'officier Vince Faraday était un bon flic essayant de nettoyer sa ville de la corruption généralisée. Victime d'une machination et laissé pour mort, il est obligé de s'enfuir et de se cacher, loin de sa femme et de leur enfant. S'inspirant du comic préféré de son fils, il décide de devenir "The Cape", un super-héros faisant régner la justice dans les rues, effrayant les criminels de tous genres. A la recherche du parrain de la pègre qui l'a voulu mort, Vince rêve de retrouver un jour sa famille...
Un blackout total de 2 minutes et 17 secondes provoque le chaos à travers le monde. Pendant cette courte durée, chaque personne est confrontée à une vision du futur qui va changer sa vie à jamais...
Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.