Fils de policier, Shawn Spencer a toujours appris à observer et noter les moindre détails. Lorsqu'il est accusé d'un crime à tort, il convainc la police qu'il a des pouvoirs psychiques et les aide à résoudre des affaires...
Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).