Drake, âgé de 15 ans, vit seul avec sa mère et sa sœur jusqu'au jour où le nouveau petit-ami de sa mère, ainsi que son fils Josh, débarquent et décident de s'installer chez eux. Les deux adolescents se retrouvent alors, malgré eux et leurs différences, demi-frères.
Lorsque les membres de la caserne 51 perdent un des leurs, la tragédie frappe chaque pompier et particulièrement les deux lieutenants, Matthew Casey et Kelly Severide. La culpabilité et les reproches fusent alors et chacun se rejette la responsabilité pour la perte d'un des leurs. Parallèlement, Peter Mills, un jeune candidat, intègre la caserne afin de remplacer le pompier décédé. L'équipe se serre les coudes afin d'éviter qu'une tragédie pareille se reproduise.
Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.
Après avoir passé quelques années à Los Angeles, le Dr Jordan Cavanaugh revient à Boston, sa ville natale pour reprendre son ancien job au département de médecine légale de la police. Obstinée et forte tête, Jordan suit son intuition et mène sa propre enquête pour démontrer sa théorie...