Un pilote de drone de haut niveau partage sa vie entre ses missions et sa vie de famille en banlieue, jusqu'à ce qu'une fuite fasse de lui la cible d'un homme d'affaires pakistanais.
Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).
Une directrice d'informations locale a la possibilité de revivre une semaine mortelle et d'arrêter un tueur en série. Si elle échoue, elle perdra sa fille à jamais.